ADRİMİSİN 50 MG LİYOFİLİZE ENJEKSİYONLUK TOZ İÇEREN FLAKON

KISA ÜRÜN B İLG İSİ

ŞER İ TIBB İ ÜRÜNÜN ADI ADR İMİSİN 50 mg liyofilize enjeksiyonluk toz içeren flakon

İTAT İF VE KANT İTAT İF B İLE Şİ M Bir flakonda; Etkin madde: Doksorubisin hidroklorür

Yardımcı madde(ler): Laktoz monohidrat

Metil paraben 5.00 mg Yardımcı maddeler için bölüm 6.1 ’e bakınız.

İK FORM Liyofilize toz içeren enjektabl flakon. Turuncu – kırmızı renkte, gözenekli liyofilize kek veya kütle

İNİK ÖZELL İKLER

ADR İMİSİN, meme, akci ğer, mesane, tiroid bezi, yumurtalık kanserleri, kem ik sarkomu ve yumu şak doku sarkomu, Hodgkin ve Hodgkin olmayan lenfoma lar, nöroblastoma, Wilms’ tümörü, akut lenfoblastik lösemi, akut miyeloid lös emi gibi çe şitli neoplastik hastalıkların gerilemesinde endikedir. ADR İMİSİN gerek transüretral rezeksiyon (önleyici tedavi) sonrasında gerekse terapötik amaçlar için intravesi kal yoldan verildi ğinde yüzeyel mesane tümörlerinde endikedir.

şekli Pozoloji/uygulama sıklı ğı ve süresi: İntravenöz uygulama: Siklus ba şına toplam doksorubisin dozu, belirli bir tedavi re jimi dahilindeki kullanımına (örne ğin, tek ajan olarak veya di ğer sitotoksik ilaçlarla kombinasyon halinde verilme si) göre ve endikasyona göre farklılık gösterebilir. Çözelti, enjeksiyon süresince 3 dakikadan az, 10 da kikadan fazla sürmeyecek şekilde serbest hareketli bir intravenöz infüzyon seti aracılı ğıyla verilir. Bu teknik, şiddetli selülite, vezikasyona (kabarcıklanmaya) ve nekroza yola açabi len tromboz ve perivenöz ekstravazasyon riskini minimize eder. İğ ne aspirasyonu nedeniyle yeterli kan dönü şü varlı ğında dahi olu şabilecek ekstravazasyon riskinden ötürü hızlı enjek siyon önerilmez. (bkz.

Dozaj, genellikle vücut yüzey alanı olarak hesaplan ır. Tek bir ajan olarak, yeti şkinlerde siklus ba şına önerilen standart doksorubisin ba şlangıç dozu, vücut yüzey alanının her m 2’si ba şına 60-75 mg’dır. Siklus ba şına toplam ba şlangıç dozu, tek bir doz olarak veya üç ardı şık güne

bölünerek veya 1. ve 8. günlere bölünerek verilebil ir. İlaçla indüklenen toksisiteden (özellikle kemik ili ği depresyonundan ve stomatitten) normal iyile şme ko şullarında, her tedavi siklusu her 3 ile 4 haftada bir tekrarlanabilir. Örtü şen toksisitesi bulunan di ğer anti-tümör ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldı ğı takdirde, doksorubisinin dozajının her üç haftada bir 30-60 mg/m 2 ’ye azaltılması gerekebilir. Dozaj, vücut a ğırlı ğı bazında hesaplandı ğı takdirde, doksorubisinin tek doz olarak üç haftad a bir verilmesinin sıkıntı verici bir toksik etki ola n mukoziti azalttı ğı gösterilmi ştir. Ancak, dozu üç ardı şık güne bölmenin (her gün 0.4-0.8 mg/kg veya 20-25 mg/m 2) daha yüksek toksisiteye ra ğmen daha etkili oldu ğuna halen inananlar da mevcuttur. Dozaj, vücut a ğırlı ğı bazında hesaplandı ğı takdirde, 1.2-2.4 mg/kg üç haftada bir tek bir do z olarak verilmelidir. Doksorubisinin haftalık bir rejimde uygulanmasının 3 haftalık rejim kadar etkili oldu ğu gösterilmi ştir. Objektif yanıtlar 16mg/m 2’de görülmü ş olsa dahi, önerilen dozaj haftalık 20 mg/m 2 ’dir. Haftalık uygulama, kardiyotoksisitede azalmaya yol açmaktadır. Dozajın çocuklarda, obez hastalarda ve ya şlılarda azaltılması gerekebilir. Daha önceden a ğır bir şekilde tedavi almı ş veya neoplastik kemik ili ği infiltrasyonu bulunan hastalar için daha dü şük ba şlangıç dozlarının veya sikluslar arasında daha uzun aralıkların

ADR İMİSİN’ in dozajı, global toksisiteyi engellemek amacıyl a karaci ğer i şlev bozuklu ğu olan hastalarda azaltılmalıdır (bkz. Tablo 1). Cidd i karaci ğer yetmezli ğinde kullanılmamalıdır

ADR İMİSİN’ in normal dozunun yarısının verilmesi tavsiye ed ilir. Kandaki bilirubin seviyeleri ve BSF retansiyonu bundan çok daha yükse kse, normal dozun dörtte biri verilmelidir. ADR İMİSİN’ in böbrek yoluyla dü şük oranda atıldı ğı göz önüne alındı ğında, orta şiddetli böbrek bozuklu ğu, önerilen dozların de ğiştirilmesi için bir neden olu şturmaz. İntravesikal uygulama: Intravesikal yolla uygulanacak topikal tedavi için önerilen doz, 1 hafta ile 1 ay arasında de ğişen aralıklarda instilasyon ile verilecek olan 30-50 mg’ dır. Tedavinin önleyici veya terapötik özelli ği dikkate alınmak suretiyle, uygulama sıklı ğı ve tedavi süresi her vakada doktor tarafından belirlenmelidir. İlacın genel dola şımdaki emilimi ve geçi şi çok sınırlı oldu ğundan intravenöz yolla gerçekle ştirilecek ADR İMİSİN tedavisine yönelik sınırlamalar intravesikal kull anım için geçerli de ğildir. Uygulama şekli: ADR İMİSİN oral yolla alındı ğında etkili de ğildir ve intramüsküler veya intratekal yolla verilmemelidir. İntravenöz yoldan uygulanmalı veya katater yardımıyl a topikal intravesikal yolla kullanılmalıdır. Daha iyi tolere edilen izoto nik bir solüsyon elde edilmesini sa ğladı ğından çözücü olarak serum fizyolojik tercih edilmel idir. ADR İMİSİN serum

fizyolojikte tamamen ve hızla çözünür. İntravenöz kullanım, i ğnenin damara istenilen şekilde yerle şmi ş oldu ğundan emin olunduktan sonra serum fizyolojik içeren intravenöz infüzyon seti kanalıyla 5-10 dakika boyunca sürdürülmelidir. Bu t eknik, ciddi sellülit veya nekroza yol açacak tromboz veya perivenöz ekstravazasyon tehlik esini azaltır. Küçük damarlara enjeksiyon veya aynı damara tekrarlanan enjeksiyonlar venöz skleroza yol açabilir. Bu teknik, ilacın sızma tehlikesini azaltır ve kullanımdan sonra damarın yıkanmasını sa ğlar. İntravesikal tedavi için ilacın 1 mg/ml konsantrasyonda verilmesi önerilir. Özel popülasyonlara ili şkin ek bilgiler: Karaci ğer yetmezli ği: Hepatik disfonksiyon Hepatik fonksiyon bozuldu ğu takdirde, doksorubisin dozajı a şağıdaki tabloya göre azaltılmalıdır: Tablo 1 Serum Bilirubin Seviyeleri Önerilen Doz 1.2-3.0 mg/100mL Normal dozun %50’si > 3.0 mg/100ml Normal dozun %25’i Doksorubisin ciddi karaci ğer yetmezli ği bulunan hastalara uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4. 3

Böbrek yetmezli ği: Böbrek yetmezli ği ile ilgili veri mevcut de ğildir. Obez hastalar: Dozajın obez hastalarda azaltılması gerekebilir. Pediyatrik popülasyon: Dozajın çocuklarda azaltılması gerekebilir. Ya ş bazında doz ayarlaması ile ilgili veri mevcut de ğildir. Geriyatrik popülasyon: Dozajın ya şlılarda azaltılması gerekebilir.

Doksorubisine veya ürünün di ğer bile şenlerine, di ğer antrasiklinlere veya antrasenediyonlara kar şı a şırı duyarlılık. İntravenöz (IV) kullanım: • Kalıcı miyelosüpresyon • Ciddi karaci ğer yetmezli ği • Ciddi kalp yetmezli ği • Son zamanlarda geçirilen miyokart enfarktüsü

• Ciddi aritmiler • Doksorubisinin, daunorubisinin, epirubisinin, idaru bisinin ve/veya di ğer antrasiklinlerin veya antrasenediyonların maksimum kümülatif dozları ile daha önceden tedavi

İntravezikal kullanım: • Üriner enfeksiyonlar • Mesanenin inflamasyonu • Hematüri • Üretral kateterizasyonu engelleyen üretral striktürlü mesane tümörleri olan hastalarda

Doksorubisin sadece sitotoksik tedavi kullanımında deneyimli hekimlerin gözetimi altında uygulanmalıdır. Hastalar, doksorubisin ile tedaviye ba şlamadan evvel, önceki sitotoksik tedaviye ba ğlı akut toksisitelerden (stomatit, nötropeni, trombositopen i ve yaygın enfeksiyonlar) iyile şmi ş olmalıdır. Doksorubisinin sistemik klerensi, obez hastalarda ( ideal vücut a ğırlı ğının %130’ undan fazla)

Kardiyak Fonksiyon Kardiyotoksisite, antrasiklin tedavisinin kendini e rken (akut) veya geç (gecikmi ş) dönem olayları ile gösteren bir riskidir. Erken Dönem (Akut) Olaylar: Doksorubisinin erken dönem kardiyotoksisitesi, sin üs ta şikardisinden ve/veya EKG’ de spesifik olmayan ST-T dalga de ğişiklikleri gibi anormalliklerinden olu şmaktadır. Atriyoventriküler ve dal bloklarının yanı sıra prematüre ventriküler kontraksiyonlar ve ventriküler ta şikardi, bradikardi dahil ta şiaritmiler de bildirilmi ştir. Bu etkiler, genellikle gecikmi ş kardiyotoksisite geli şiminin habercisi de ğildir ve genellikle doksorubisin tedavisinin durdurulmasını gerektirmez. Geç Dönem (Gecikmi ş) Olaylar: Gecikmi ş kardiyotoksisite, genellikle doksorubisin ile tedavi sürecinde geç dönemde veya tedavinin sonlanmasından sonraki 2 ile 3 ay içerisinde geli şmektedir, ancak tedavinin tamamlanmasından sonraki birkaç aydan birkaç yıla kadar bir süre içinde geli şti ği bildirilen olaylar da mevcuttur. Gecikmi ş kardiyomiyopati, sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) azalması ve/veya dispne , pulmoner ödem, ba ğımlı ödem, kardiyomegali ve hepatomegali, oliguri, assit, plev ral efüzyon ve galop ritmi gibi konjestif kalp yetmezli ğinin (KKY) bulgu ve semptomları ile seyreder. Perikardit / miyokardit gibi sub- akut etkiler de bildirilmi ştir. Ya şamı tehdit edici KKY, antrasiklin ile olu şan kardiyomiyopatinin en şiddetli biçimidir ve ilacın doz sınırlayıcı kümülat if toksisitesini göstermektedir.

Kardiyak fonksiyon, hastalarda doksorubisin ile ted aviye ba şlamadan önce de ğerlendirilmelidir ve şiddetli kardiyak bozukluk riskini asgariye indirmek için tedavi boyunca izlenmelidir. Risk, tedavi süresince LVEF’ i düzenli olarak izleyerek azaltılabilir ve bozulan fonksiyonun ilk belirtisinde doksorubisin t edavisinin derhal durdurulmasını gerektirir. Kardiyak fonksiyonun (LVEF’in de ğerlendirilmesi) tekrarlanan de ğerlendirmesi için uygun kantitatif yöntem, multi-gated radyonüklid anjiyografiyi (MUGA) veya ekokardiyografiyi (ECHO) kapsar. Özellikle artan ka rdiyotoksisiteye dair risk faktörleri bulunan hastalarda, ba şlangıçta EKG ve MUGA taraması veya ECHO ile bir ba şlangıç kardiyak de ğerlendirme önerilir. Özellikle antrasiklinin daha y üksek ve kümülatif dozu LVEF’nin MUGA veya ECHO aracılı ğıyla tekrarlı de ğerlendirilmesi ko şuluyla uygulanmalıdır. Takip süresince, de ğerlendirme için kullanılan teknik aynı olmalıdır.

olasılı ğı, 450-550 mg/m 2 toplam kümülatif dozuna kadar yava şça artı ş gösterir. Bu nedenle, KKY geli ştirme riski dik bir şekilde artmaktadır ve 550 mg/m 2 azami kümülatif dozun aşılmaması önerilmektedir. Kardiyak toksisiteye dair risk faktörleri, aktif ve ya pasif kardiyovasküler hastalı ğı, mediastinal / perikardiyal alana uygulanan daha önc eki veya e şzamanlı radyoterapiyi, daha önceden di ğer antrasiklinlerle veya antrasenediyonlarla tedavi alınmı ş olmasını ve kardiyak kontraktiliteyi baskılayabilen ilaçların veya kardi yotoksik ilaçların (örne ğin, trastuzumab) e ş zamanlı kullanımını içermektedir. Doksorubisin dahi l antrasiklinler, hastanın kardiyak fonksiyonu yakından izlenmedi ği takdirde di ğer kardiyotoksik ajanlarla birlikte uygulanmamalıdır. Özellikle trastuzumab gibi uzun y arılanma ömrü olan di ğer kardiyotoksik ajanlarla tedavi durdurulduktan sonra bile antrasiklin alan hastalarda, kardiyotoksisite geli şme riski belirgin olarak artmı ştır. Trastuzumabın yarılanma ömrü, yakla şık 28-38 gündür ve dola şımda 27 haftaya kadar kalabilir. Bu nedenle, hekiml erin mümkünse trastuzumab tedavisini sonlandırdıktan 27 hafta sonrasına kadar antrasiklin tedavisinden kaçınması gereklidir. Bu süre bitmeden antrasiklinlerin kulla nılması durumunda, kardiyak fonksiyonun dikkatli bir şekilde izlenmesi önerilir. Yüksek kümülatif dozlar alan hastalarda ve risk fak törleri bulunan hastalarda kardiyak fonksiyon dikkatli bir şekilde izlenmelidir. Ancak, doksorubisin ile kardiy otoksisite, kardiyak risk faktörleri mevcut olsun veya olmasın daha dü şük kümülatif dozlarda da olu şabilir. Çocuklar ve ergenler doksorubisin uygulamasını taki ben gecikmi ş kardiyotoksisite geli şmesi bakımından daha yüksek risk altındadırlar. Kadınlar daki risk erkeklerden daha fazla olabilir. Bu etkiyi izlemek için periyodik olarak kardiyak değerlendirmeler ile takip önerilir. Doksorubisinin ve di ğer antrasiklinlerin veya antrasenediyonların toksis itesinin aditif olması muhtemeldir.

Hematolojik Toksisite Doksorubisin miyelosüpresyon olu şturabilir. Diferansiyel beyaz kan hücresi (WBC) say ımları dahil hematolojik incelemeler, doksorubisin ile ted avinin her siklusundan önce ve her siklus sırasında de ğerlendirilmelidir. Doza ba ğımlı, geri dönü şlü lökopeni ve/veya granülositopeni (nötropeni), doksorubisin hematolojik toksisitesini n en belirgin klinik tablosudur ve bu ilacın en yaygın akut doz sınırlayıcı toksisitesidir. Löko peni ve nötropeni, genel olarak ilaç uygulamasından sonraki 10. ve 14. günler arasında e n alt düzeye dü şmektedir; olguların ço ğunda 21. gün itibariyle beyaz kan hücresi/nötrofil sayımları normale dönmektedir. Trombositopeni ve anemi de olu şabilir. Şiddetli miyelosupresyonun klinik sonuçları arasında , ate ş, enfeksiyonlar, sepsis/septisemi, septik şok, hemoraji, doku hipoksisi veya ölüm bulunur. İkincil Lösemi Antrasiklinlerle tedavi edilen hastalarda pre-lösem ik fazı içeren veya içermeyen sekonder lösemi, bildirilmi ştir. Sekonder lösemi, bu gibi ilaçlar, DNA’da hasar olu şturan antineoplastik ajanlarla kombinasyon halinde kullanıldı ğında, hastalar daha önceden sitotoksik ilaçlarla a ğır bir şekilde tedavi edildiklerinde veya antrasiklinlerin dozları yükseltildi ğinde daha yaygındır. Bu lösemilerin latans dönemi 1 ile 3 yıl arasında de ğişebilir. Gastrointestinal Doksorubisin emetojeniktir. Genellikle ilacın uygul anmasından sonra erken dönemde mukozit/stomatit görülür ve e ğer şiddetli ise birkaç gün içerisinde mukozal ülserasyo nlara kadar ilerleyebilir. Ço ğu hastada bu advers olay tedavinin üçüncü haftasında iyile şir. Doksorubisin ve sitarabin dahil olmak üzere, polikemoterapi ile üç ardı şık gün boyunca tedavi edilen lenfatik olmayan akut lösemi hastalarında, k olon ülserasyonu veya nekrozuna rastlanabilir. Bu olaylar kanama veya enfeksiyonlar ın ortaya çıkması nedeniyle ölümle sonuçlanabilir. Karsinogenez. Mutagenez ve Do ğurganlı ğın Bozulması Doksorubisinin, in vitro ve in vivo testlerde genotoksik ve mutajenik oldu ğu gösterilmi ştir. Doksorubisin, kadınlarda ilaç uygulaması süresince infertiliteye neden olabilir. Doksorubisin, amenoreye neden olabilir. Prematür menopoz olu şabilse de tedavinin sonlandırılmasından sonra ovülasyonun ve menstruasyonun geri geldi ği görülmektedir. Doksorubisin mutajeniktir ve insan spermatozoasında kromozom hasarına neden olabilir. Oligospermi veya azoospermi kalıcı olabilir, ancak sperm sayılarının bazı durumlarda normal seviyelere geri döndü ğü bildirilmi ştir. Bu durum, tedavinin sonlanmasından birkaç yıl sonra gerçekle şebilir. Doksorubisin tedavisi alan erkekler, etkili do ğum kontrolü yöntemlerini kullanmalıdır.

Hepatik fonksiyonlar Doksorubisinin eliminasyonunun ana yolu, hepatobili yer sistemdir. Doksorubisin ile tedavi öncesinde ve süresince serum toplam bilirubini de ğerlendirilmelidir. Yükselmi ş bilirubin de ğerleri bulunan hastalarda, genel toksisite artabilir, ilacın klerensi yava şlayabilir. Bu hastalarda daha dü şük dozlar önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji v e Uygulama Şekli). Ağır hepatik bozuklu ğu bulunan hastalar, doksorubisin kullanmamalıdır (b kz. bölüm 4.3

Di ğer Doksorubisin, di ğer anti-kanser tedavilerin toksisitesini potensiyal ize edebilir. Siklofosfamid ile indüklenen hemorajik sistitin alevlendi ği ve 6-merkaptopurin hepatotoksisitesinde artı ş oldu ğu bildirilmi ştir. Radyasyon ile indüklenen toksisiteler de (miyo kardiyum, mukoza, deri ve karaci ğer) bildirilmi ştir. Di ğer sitotoksik ajanlar gibi, doksorubisin kullanımı ile de çok nadiren tromboflebit ve pulmoner emboli dahil tromboembolik olaylar (bazı durumlarda ölümcül) bildirilmi ştir. Enjeksiyon Bölgesindeki Etkileri Küçük bir damardan yapılan enjeksiyon sonucu veya a ynı venden yapılan tekrarlanan enjeksiyonlar sonucu fleboskleroz meydana gelebilir. Ekstravazasyon İntravenöz enjeksiyon esnasında doksorubisinin ekstr avazasyonu lokal a ğrıya, ciddi doku lezyonlarına (vezikasyon, şiddetli selülit) ve nekroza neden olur. Doksorubisi n’in intravenöz uygulanması esnasında ekstravazasyona ili şkin semptom ve bulgular görüldü ğü takdirde infüzyon derhal durdurulmalıdır. Tümör-Lizis Sendromu Doksorubisin, neoplastik hücrelerin ilaçla indüklen en hızlı lizisine (tümör-lizis sendromu) eşlik eden yaygın pürin katabolizmasının bir sonucu olarak hiperürisemiyi indükleyebilir. Kan ürik asit seviyeleri, potasyum, kalsiyum fosfat ve kreatinin, ilk tedavi sonrasında de ğerlendirilmelidir. Hidrasyon, idrar alkalinizasyonu ve hiperürisemiyi önlemek üzere allopurinol ile profilaksi, tümör lizis sendromunun potansiyel komplikasyonlarını asgariye indirebilir. A şılamalar Doksorubisin dahil kemoterapötik ajanlarla immünite si zayıflamı ş olan hastalarda canlı veya canlılı ğı azaltılmı ş a şıların uygulanması, ciddi veya ölümcül enfeksiyonla ra neden olabilir. Doksorubisin alan hastalarda canlı bir a şı ile a şılamadan kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktive edilmi ş a şılar uygulanabilir, ancak bu gibi a şılara verilen yanıt azalabilir. Di ğer Uygulama Şekillerine ili şkin İlave Uyarılar ve Önlemler: İntravezikal yol: Doksorubisinin intravezikal yolla uygulanması kimyasal sistit semptomlarına (dizüri, poliüri, noktüri, strangüri, hematüri, mes ane huzursuzlu ğu, mesane duvarının nekrozu

gibi) ve mesane konstriksiyonuna neden olabilir. Ka teterizasyondan kaynaklanan problemlere (örn. Masiv intravezikal tümörlerden kaynaklanan ür etral obstrüksiyon) son derece dikkat edilmelidir. Bu ürün her bir flakonda yardımcı madde olarak 263. 15 mg laktoz monohidrat içerir ancak uygulama yolu nedeniyle herhangi bir uyarı gerektirmez. Bu ürün her bir flakonda yardımcı madde olarak 5.00 mg metil paraben içerir. Metil paraben alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmi ş) ve ola ğanüstü olan bronkospazma sebebiyet verebilir.

ğer tıbbi ürünler ile etkile şimler ve di ğer etkile şim şekilleri Yüksek dozda siklosporin, doksorubisinin serum seviyelerini ve miyelotoksisitesini artırır. Doksorubisin, ba şlıca di ğer sitotoksik ilaçlarla kombinasyon halinde kullanı lır. Özellikle kemik ili ği/hematolojik ve gastrointestinal etkilere ili şkin aditif bir toksisite olu şabilir (bkz.

bile şenlerle (örne ğin, kalsiyum kanal blokerleri) e ş zamanlı kullanımının yanı sıra potansiyel olarak kardiyotoksik di ğer ilaçlarla kombinasyon kemoterapisinde kullanımı, tedavi süresince kardiyak fonksiyonun izlenmesini gerektirir. Hepati k fonksiyonda e ş zamanlı tedaviler tarafından indüklenen de ğişimler, doksorubisinin metabolizmasını, farmakokinet i ğini, terapötik etkilili ğini ve/veya toksisitesini etkileyebilir. Paklitaksel, doksorubisinden önce verildi ğinde doksorubisinin ve/veya metabolitlerinin plazma konsantrasyonlarında artı şa neden olabilir. Ancak, bazı veriler, doksorubisin paklitakselden önce uygulandı ğında bu artı şın daha dü şük oldu ğunu belirtmektedir. Bir klinik ara ştırmada, günde iki kez sorafenib 400 mg ile birlikt e verildi ğinde doksorubisin eğri altı alan de ğerinde %21’lik bir artı ş gözlemlenmi ştir. Bu bulgunun klinik anlamı bilinmemektedir. Özel popülasyonlara ili şkin ek bilgiler: Özel popülasyonlara ili şkin etkile şim bilgisi mevcut de ğildir.

Gebelik kategorisi: D Çocuk do ğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Do ğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Do ğurma potansiyeli bulunan kadınların tedavi süresinc e etkili do ğum kontrolü kullanmaları

Gebelik dönemi Doksorubisinin, gebelik / fetüs / yeni do ğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Doksorubisinin embriyo-toksik potansiyelinden ötürü , bu ilaç açıkça gerekli olmadı ğı takdirde gebelik süresince kullanılmamalıdır. E ğer bir kadın, gebelik süresince doksorubisin alırsa veya ilacı alırken gebe kalırsa, fetüse yönelik potansiyel tehdide dair uyarılmalıdır. Laktasyon dönemi Doksorubisin, anne sütüne geçmektedir. Kadınlar, do ksorubisin tedavisi alırken emzirmemelidir. Fertilite Doksorubisin, kadınlarda ilaç uygulaması süresince infertiliteye neden olabilir. Doksorubisin, amenoreye neden olabilir. Prematür menopoz olu şabilse de tedavinin sonlandırılmasından sonra ovülasyonun ve menstruasyonun geri geldi ği görülmektedir. Doksorubisin mutajeniktir ve insan spermatozoasında kromozom hasarına neden olabilir. Oligospermi veya azoospermi kalıcı olabilir, ancak sperm sayılarının bazı durumlarda normal seviyelere geri döndü ğü bildirilmi ştir. Bu durum, tedavinin sonlanmasından birkaç yıl sonra gerçekle şebilir. Doksorubisin tedavisi alan erkekler, etkili do ğum kontrolü yöntemlerini kullanmalıdır.

Doksorubisinin araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri belirtilmemi ştir. 4.8 İstenmeyen etkiler Çok yaygın ( ≥1/10); yaygın ( ≥1/100, < 1/10); yaygın olmayan ( ≥1/1.000, < 1/100); seyrek (≥1/10.000, < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bili nmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Doksorubisin tedavisi ile ili şkili olarak a şağıdaki advers olaylar bildirilmi ştir: (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar Pre-lösemik faz içeren veya içermeyen sekonder akut miyeloid lösemi olu şumu, DNA’da hasar yapıcı anti-neoplastik ajanlarla ili şkili olarak doksorubisin ile e ş zamanlı tedavi edilen hastalarda nadiren bildirilmi ştir. Bu gibi olguların kısa (1 ile 3 yıllık) bir la tans dönemi olabilir. Bilinmiyor: Akut lenfositik lösemi ve akut miyolojen lösemi. Kan ve lenfatik sistem hastalıkları Uygulama zamanından yakla şık on gün sonra belirginle şebilen kemik ili ği depresyonu olasılı ğından ötürü hem hematolojik hem de hematolojik olma yan durumlarda düzenli olarak hematolojik izlem gerçekle ştirilmelidir. Doksorubisin kemik ili ği/hematolojik toksisitesinin klinik sonuçları arasında, ate ş, enfeksiyonlar, sepsis/septisemi, septik şok, hemoraji, doku hipoksisi veya ölüm olabilir. Çok yaygın: Lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni.

Ba ğışıklık sistemi hastalıkları Bilinmiyor: Anafilaksi. Metabolizma ve beslenme hastalıkları Bilinmiyor: Anoreksi, dehidrasyon, hiperürisemi. Göz hastalıkları Yaygın: Konjunktivit. Bilinmiyor: Keratit, lakrimasyon. Kardiyak hastalıklar Kardiyotoksisite, supraventriküler ta şikardi ve EKG de ğişiklikleri dahil ta şikardi şeklinde seyredebilir. Rutin EKG izlemi önerilir. Bozulmu ş kardiyak fonksiyonu bulunan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Uyarıcı EKG de ğişimleri olmaksızın şiddetli kardiyak yetmezlik aniden olu şabilir. Yaygın: Konjestif kalp yetmezli ği. Bilinmiyor: Ta şiaritmiler, atrio-ventriküler blok ve dal blokları, sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda asemptomatik azalma. Vasküler hastalıklar Bilinmiyor: Flebit, tromboflebit, tromboemboli, sıcak basması ve şok. Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Mide bulantısı, kusma, mukozit/stomatit, diyare. Yaygın: Özofajit, abdominal a ğrı Bilinmiyor: Oral mukozanın hiperpigmentasyonu, gast rik erozyonlar, gastrointestinal yolu kanaması, kolit. Hepato-biliyer hastalıklar Çok yaygın: Transaminaz seviyelerinde de ğişiklikler. Deri ve deri altı doku hastalıkları Sakal uzamasının durması dahil alopesi sıklıkla mey dana gelmektedir, ancak tedavi durdurulduktan sonra tüm kıl büyümesi normal şekilde devam etmektedir. Çok yaygın: Alopesi Yaygın: Ürtiker, deri döküntüleri/ka şıntı, deri ve tırnak hiperpigmentasyonu. Bilinmiyor: Lokal toksisite, deri de ğişiklikleri, fotosensitivite, radyasyon almı ş ciltte a şırı duyarlılık (radyasyon geri çekme (recall) reaksiyonu), akral eritem, plantar-palmar disestezi. Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Doksorubisin, özellikle enjeksiyon sonrası alınan i lk idrar numunesine kırmızı renk verebilir ve hastalar bunun önemsenmemesi konusunda bilgilendirilmelidir.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları Bilinmiyor: Amenore, oligospermi, azoospermi. Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ili şkin hastalıklar Enjeksiyon yerinde tromboflebit riski, yukarıda öne rilen uygulama i şlemine uyulması ile asgariye indirilebilir. Uygulama yerindeki batma ve ya yanma hissi, az derecede ekstravazasyona i şaret etmektedir ve infüzyon durdurulup bir ba şka damarda yeniden ba şlatılmalıdır. Çok yaygın: Ate ş, asteni, ü şüme. Bilinmiyor: Halsizlik. Ara ştırmalar Çok yaygın: EKG anormallikleri Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması bü yük önem ta şımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sa ğlar. Sa ğlık mesle ği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri ger ekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: [email protected]; tel: 0800 314 0008; faks: 03122183599)

şımı ve tedavisi Doksorubisinin tekli 250 mg ve 500 mg dozlarının öl ümcül oldu ğu kanıtlanmı ştır. Bu gibi dozlar, 24 saat içerisinde akut miyokart dejenerasy onuna ve şiddetli miyelosupresyona (ba şlıca lökopeni ve trombositopeni) neden olabilir ve bunların etkileri de uygulamadan sonraki 10 ile 15 gün arasında en yüksek noktaya ul a şır. Tedavi, bu dönem süresince hastayı desteklemeyi amaçlamalıdır ve kan transfüzyonları v e koruyucu izolasyon gibi önlemlerden faydalanmalıdır. Doksorubisin ile akut doz a şımı, gastrointestinal toksik etkilere (ba şlıca mukozit) neden olacaktır. Bu durum genellikle ilaç uygulaması sonr asında erken dönemde görülür, ancak bu durum pek çok hastada üç hafta içerisinde iyile şir. Doz a şımından altı ay sonrasına kadar gecikmi ş kardiyak yetmezlik meydana gelebilir. Hastalar dikkatli bir şekilde gözlemlenmeli ve kardiyak yetmezlik belirtil eri ortaya çıktı ğı takdirde, ola ğan yollarla tedavi edilmelidir.

İK ÖZELL İKLER

Farmakoterapötik grup: Antineoplastikler ve immunomodülatör ilaçlar ATC kodu: L01DB01

Doksorubisin bir anti-tümör ajandır. Etki mekanizma sı henüz tam olarak açıkça aydınlatılmı ş olmasa da, tümör hücreleri, muhtemelen nükleik asit sentezinde ilaç ile indüklenen de ğişiklikler aracılı ğıyla öldürülür. İleri sürülen etki mekanizması a şağıdakileri içermektedir: DNA interkalasyonu (DNA, RNA ve protein sentezinde bir inhibisyona yol açan), yüksek oranda reaktif serbest radikallerin ve süper-oksitl erin olu şumu, iki de ğerlikli katyonların şelasyonu, Na-K-ATPaz’ ın inhibisyonu ve doksorubisi nin hücre membranının bazı bile şenlerine (özellikle membran lipidlerine, spektrine ve kardiyolipine) ba ğlanması. En yüksek ilaç konsantrasyonlarına akci ğerde, karaci ğerde, dalakta, böbrekte, kalpte, ince ba ğırsakta ve kemik ili ğinde ula şılır. Doksorubisin kan-beyin bariyerini geçmez.

Emilim: Geçerli de ğildir. Da ğılım: I.V. uygulama sonrasında, doksorubisinin plazmadan yok olu ş e ğrisi, 12 dakikalık, 3.3 saatlik ve 30 saatlik yarılanma ömürleriyle seyreden üç faz dan olu şmaktadır. Göreceli olarak uzun terminal eliminasyon yarılanma ömrü, doksorubisinin derin doku bölümlerine da ğılımını yansıtır. Floresan veya tritiye ilacın (veya bozunma ürünlerinin) sırasıyla sadece yakla şık %33 ile %50’si, i.v. uygulama sonrasında 5 güne kadar i drarda, safrada ve dı şkıda görülebilir. Doksorubisinin ve bozunma ürünlerinin vücutta kalma sı, uzun süreler boyunca dokularda tutuldu ğunu göstermektedir. Biyotransformasyon: Kanser hastalarında, doksorubisin, aktif bir sitoto ksik ajan olan adriamisinole indirgenir. Bu indirgenme muhtemelen tüm dokularda bulunan ve doks orubisinin genel farmakokineti ğinin belirlenmesinde önemli bir rol oynayan sitoplazmik NADPH (nikotinamid adenin dinükleotit fosfat)ba ğımlı aldo-keto redüktazlar tarafından katalize edilir. Eliminasyon: Pek çok dokuda bulunan mikrozomal glikosidazlar, do ksorubisini ve adriamisinolu inaktif aglikonlara ayırmaktadır. Daha sonra aglikonlar O-d emetilasyondan geçebilir, bunu sülfata veya glukuronid esterlere konjügasyon ve safrada atılım takip eder.

Doksorubisinin, in vitro ve in vivo testlerde genotoksik ve mutajenik oldu ğu gösterilmi ştir.

İK ÖZELL İKLER

Toz: Laktoz monohidrat Metil paraben

Çözücü: Enjeksiyonluk su

Bir çökelti olu şabilece ğinden doksorubisin heparin ile karı ştırılmamalıdır. Doksorubisinin di ğer ilaçlarla da karı ştırılması önerilmez. İlacın hidrolizine yol açaca ğı için alkali pH’lı herhangi bir çözelti ile süresi uzayan temastan kaçınılmalıdır. Bir çökelti olu şabilece ği için doksorubisinin ve fluorourasilin geçimsiz ol du ğu bildirilmi ş oldu ğundan (örne ğin, aynı IV infüzyon torbası içinde veya bir infüzy on yolunun Y yerinde) bu ilaçlar karı ştırılmamalıdır. Doksorubisin ve fluorourasil ile e ş zamanlı tedavi gerekti ği takdirde, bu ilaçların uygulanmaları arasında IV hattının yıkanması önerilmektedir.

25°C’nin altındaki oda sıcaklı ğında ışıktan korunarak saklanmalıdır. Sulandırıldıktan sonra 25°C’nin altındaki oda sıcak lı ğında 24 saat, buzdolabında (2-8°C’de)

ği ve içeri ği Flip off alüminyum emniyet kapsülü ile kapatılmı ş, çentikli tıpa ile kapatılmı ş 50 ml’lik cam flakonlar ve 25 ml enjeksiyonluk su içeren ampul. Her bir karton kutu 1 adet flakon ve 1 adet çözücü ampul içermektedir.

şeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve di ğer özel önlemler Bu maddenin toksik niteli ğinden ötürü a şağıdaki koruyucu öneriler verilmektedir: • Personel sulandırma ve uygulama konularına dair iyi bir teknik edinmesi açısından eğitilmelidir. • Hamile personelin bu ilaçla çalı şması engellenmelidir. • Doksorubisin ile i şlem yapan personel koruyucu giysiler giymelidir: gö zlükler, önlükler, tek kullanımlık eldivenler ve maskeler. • Sulandırma için tahsis edilmi ş ayrı bir alan (tercihen laminar akı ş sistemi kapsamında) tanımlanmalıdır. Çalı şma alanının yüzeyi, tek kullanımlık, arkası plastik ve emici kâ ğıtla korunmalıdır. • Eldivenler dahil sulandırma, uygulama veya temizlik için kullanılan tüm maddeler, yüksek riskli atıkların yüksek sıcaklıkta yakımı iç in kullanılan imha torbalarına konmalıdır. • Dökülme veya sızıntı halinde seyreltilmi ş sodyum hipoklorit (%1 mevcut klorin) çözeltisi (tercihen önce bu çözeltiye batırılarak daha sonra suya batırılarak) uygulanmalıdır. • Tüm temizleme materyalleri daha önce belirtildi ği üzere atılmalıdır.

• Deri ile temas halinde, etkilenen alan sabun ve suyla veya sodyum bikarbonat çözeltisi ile iyice yıkanmalıdır. Ancak, deri bir fırçayla ovalanarak temizlenmemelidir. • Gözle (gözlerle) temas halinde, göz kapa ğı (göz kapakları) geriye do ğru çekilmeli ve etkilenen gözler en az 15 dakika boyunca bol miktarda su ile yıkanmalıdır. Daha sonra bir hekime muayene olunmalıdır. • Eldivenleri çıkardıktan sonra eller mutlaka yıkanmalıdır. Kullanılmamı ş olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklar ın Kontrol Yönetmeli ği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeli ği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

İBİ Saba İlaç San. ve Tic. A. Ş. Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. No:1 Kat:1

İSTANBUL Tel : 0212 692 92 20 Fax: 0212 697 70 85

228/43 9. İLK RUHSAT TAR İHİ/RUHSAT YEN İLEME TAR İHİ İlk ruhsat tarihi: 31.12.2010 Ruhsat yenileme tarihi:

İLENME TAR İHİ